[Studio su topi] L'acetato derivante dall'alcool influenza i regolatori epigenetici nel cervello

Revisione scientifica: Giovanna Bonfant

Lo studio è complesso ma cercherò di renderlo accessibile in quanto la scoperta -pur ancora limitata a modelli animali- è importante e può fornire qualche indizio sul perché più della metà degli alcolisti sobri ricade nella dipendenza dall’alcool anche dopo un lungo periodo di astensione dalle bevande alcoliche.

Le basi per comprendere lo studio

Acetato

Il 95% dell’alcool (etanolo) ingerito viene metabolizzato dal fegato, il quale mette in atto tre processi:

Un primo processo di ossidazione che converte l’etanolo in acetaldeide;
un secondo processo di ossidazione che converte l’acetaldeide in acetato;
l’ultimo processo, che avviene subito prima di lasciare il fegato, consiste nel legare l’acetato al Coenzima A produrre acetil-CoA, un composto metabolicamente attivo che verrà usato a scopo di produzione energetica (o trasformato in grasso) o inviato al Ciclo di Krebs.

Una restante, piccola ma variabile, porzione di etanolo non passa dal metabolismo e viene espulsa attraverso le urine e il respiro.

Regolatori Epigenetici

Come si era scritto qui, l’epigenetica studia tutte le variazioni dell’espressione dei geni che non dipendono da vere e proprie mutazioni genetiche. Cambiamenti che incidono sul fenotipo (ovvero l’insieme delle caratteristiche di un organismo) ma non sul genotipo (ovvero l’insieme di tutti i geni che compongono il DNA).

I meccanismi di regolazione epigenetica disciplinano frequenza, velocità o l’estensione dell’espressione genica. Le modificazioni epigenetiche (es: metilazione e acetilazione) possono essere stabili, a lungo termine, o flessibili, a breve termine.

Background dello studio

Le probabilità di un abbandono completo e definitivo dell’alcool in soggetti che hanno fatto un percorso di disintossicazione sono molto basse. Secondo il “National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism“, il 90% degli alcolisti ha almeno una ricaduta entro un anno dall’inizio dell’astinenza.

Vero è che l’alcolista sobrio, a differenza di chi fa o ha fatto abuso di altre sostanze, è bombardato quotidianamente da un numero maggiore di “trigger“, non ultimi gli input che provengono dai media che reclamizzano gli alcolici come elemento portante, necessario, dell’aggregazione sociale.

Tuttavia, considerando che:

in circa 24/48 ore non c’è più traccia di alcool nel sangue;
salvo che non sussistano patologie epatiche, renali o di altro tipo- in un mese circa di totale astinenza si normalizzano i biomarker tipici dell’alcolismo (gamma-GT, CDT, MCV, AST e ALT)

non si comprende appieno, a livello biologico, il desiderio “fisico” di assumere bevande alcoliche che caratterizza gli alcolisti sobri.

Ipotesi: l’acetato prodotto durante i processi metabolici di scomposizione dell’alcool arriva nelle aree del cervello deputate all’apprendimento e altera direttamente le proteine che regolano la funzione del DNA.

Lo studio: Alcohol metabolism contributes to brain histone acetylation

Pubblicato il 23 Ottobre 2019 su Nature, lo studio “Il Metabolismo dell’alcool contribuisce all’acetilazione degli istoni cerebrali” (ENG, Html) prova a dare una dimostrazione dell’ipotesi sopra riportata.

Dello studio è pubblicamente consultabile solo l’abstract, ma è stato caricato un video di supporto esplicativo:

Da pennmedicine.org

È noto che una delle principali fonti di acetato nel corpo deriva dalla scomposizione dell’alcool nel fegato, che porta ad un rapido aumento dell’acetato nel sangue. Nello studio, il team, co-guidato da Philipp Mews, PhD, e Gabor Egervari, MD, PhD, ha cercato di determinare se l’acetato derivante dalla degradazione dell’alcool contribuisca alla rapida acetilazione dell’istone nel cervello.

Per i test è stato utilizzato stable-isotope labeled of alcohol -ovvero alcool marcato con isotopi stabili, ad esempio il deuterio, che si usa nella ricerca scientifica. Il metabolismo dell’alcool, infatti, contribuisce a questo processo depositando direttamente gruppi acetilici sugli istoni attraverso un enzima chiamato ACSS2 (Acyl-coenzyme A synthetase short-chain family member 2).

L’esperimento

Per comprendere meglio come i cambiamenti indotti dall’alcool nell’espressione genica influenzino il comportamento, i ricercatori hanno organizzato un test comportamentale. I topi sono stati posti in un’area con due compartimenti distinti: nel primo, i topi erano esposti a stimoli “neutri”, nel secondo a “ricompense alcoliche”: entrambi i compartimenti erano contraddistinti da segnali ambientali facilmente riconoscibili dai topi. Dopo questo periodo di condizionamento, i ricercatori hanno misurato la preferenza dei topi consentendo loro il libero accesso a entrambi i compartimenti e registrando il tempo trascorso sia nella camera neutra che in quella alcolica. Hanno scoperto che, come previsto, i topi con normale attività ACSS2 trascorrevano più tempo nel comparto alcolico.

Per testare l’importanza dell’ACSS2 in questo comportamento, i ricercatori hanno ridotto il livello proteico dell’ACSS2 in una regione del cervello importante per l’apprendimento e la memoria.
Hanno così osservato che, con un ACSS2 abbassato, non era stata mostrata alcuna preferenza per il compartimento associato all’alcool.

Conclusioni

Il metabolita prodotto dalla scomposizione dell’alcool a livello epatico, l’acetato, può influenzare l’acetilazione degli istoni nelle cellule nervose, con potenziali effetti sull’espressione genica nel cervello e sul comportamento.

I risultati suggeriscono che esiste un legame diretto tra il metabolismo dell’alcool e la regolazione genica, attraverso l’acetilazione ACSS2-dipendente, degli istoni nel cervello.

In pratica, ad alimentare il desiderio di bere da parte di alcolisti ed alcolisti sobri non sarebbe (condizionale sempre d’obbligo) la cosiddetta “dipendenza psicologica” o “dipendenza fisica”, ma una memoria comportamentale volta all’assunzione di alcool, derivante da una modificazione epigenetica degli istoni cerebrali.

BONUS: Sempre dallo stesso studio…

Il team ha anche esaminato gli effetti del consumo nei topi in gravidanza e quindi l’impatto dell’alcool sulle cellule cerebrali nello sviluppo di topi. In utero, l’alcool provoca un’alterata espressione del gene dello sviluppo neurologico e può provocare numerosi sintomi della malattia postnatale associata all’alcool come:

riduzione delle dimensioni della testa,
basso peso corporeo,
iperattività.

E’ stato scoperto che, a seguito del consumo di alcool, l’acetato viene rilasciato attraverso la placenta e nel feto in via di sviluppo. Studi sui cervelli fetali di questi topi hanno mostrato che l’esposizione all’alcool a livello di “binge-drinking” nella femmina incinta ha provocato la deposizione di gruppi acetilici derivati dall’alcool sugli istoni durante lo sviluppo neurale precoce nei topi.